Доктор Дерек Лоу (Derek Lowe) чрез Science Translational Medicine изказа някои свои доста критични съображения относно публикуваното изследване на д-р Дидие Раул и неговия екип:
Д-р Дерек Лоу: “Д-р Дидие Раул от Марсилия и неговите колеги публикуваха поредното си предварително проучване на клиничните резултати с комбинацията Хлорохин / Азитромицин, с която предишната им работа стана известна. И все още не знам какво да мисля за това”.
Това ще бъде дълъг пост, така че ако не ви се струва да прочетете цялата работа, ето резюмето: тези нови резултати все още не са от рандомизирани пациенти и все още нямат никаква контролна група за сравнение. Извадката е по-голяма, но все още не е възможно да се прецени какво се случва.
При по-нататъшното четене на изследването, аз лично се съмнявам в общия подход на д-р Раул към науката и имам съмнения относно самия д-р Раул. Сега подробностите.
I. Последното проучване
Новият ръкопис нарича това „наблюдателно проучване“, но не виждам как е правилно – това е интервенционно и в това е целия смисъл. В него екипът на Марсилия съобщава за лечение на 80 пациенти. Средната възраст е била 52 години (диапазон от 20 до 86), почти 1:1 мъж:жена. Шест от пациентите са от по-ранното проучване, докладвано от групата, но тук е извършено по-продължително проследяване.
Пациентите са групирани в тези с горна респираторна симптоматика и тези с по-ниска (54% от тях в тази категория), и са отбелязани коморбидности (46 от пациентите имат поне един известен рисков фактор), както и дни между появата на симптомите и прием в болница и между приема и началото на лечението. Интересното е, че само 15% от пациентите са имали треска, а четирима от тях са били отбелязани като асимптоматични носители, което ме кара да се чудя как те са ги включили в изследването на първо място.
На пациентите е направена компютърна томография малко след приемането, за да търсят пневмония – тялото на статията казва, че пациентите „систематично се подлагат“ на този тест, но таблиците с данни показват, че 20% от субектите не са оценявани. От тези, които са били, 54% са имали радиологични признаци на пневмония. Назалните тампони се вземат ежедневно („с някои изключения“) и се анализират за вирусна РНК чрез RT-PCR. Междувременно културите „бяха опитвани при произволен подбор на пациенти“.
Пациентите получават хидроксихлорохин (200 mg t.i.d за десет дни) и азитромицин (500 mg през първия ден, 200 mg q.d. за следващите четири дни). Пациентите с пневмония и лошите общи „национални оценки за ранно предупреждение“ (22%) получават допълнителен антибиотик (цефтриаксон, доза и схема не са посочени). Пациентите са имали ЕКГ преди лечението и два дни след започване на лечението, като са търсени признаци за удължаване на QT интервала. Лечението е преустановено (или изобщо не е започнало) в зависимост от резултатите от ЕКГ и всички други лекарства, които са свързани с удължаване на QT, са прекратени. Документът казва, че при необходимост се добавят симптоматични лечения, включително кислород.
Крайните точки на това лечение ми изглеждат объркани:
Критериите за освобождаване от отговорност се променят в хода на изследването. Първоначално бяха изписани пациенти с две последователни отрицателни назофарингеални проби, получени в резултат на PCR анализ (CT стойност ≥35). От 18 март пациентите с единична назофарингеална проба със стойност на PCR CT ≥34 бяха изписани в домовете си или прехвърлени в други звена за продължаване на лечението. В крайна сметка поради решаваща необходимост от приемане на нови, нелекувани пациенти, които вече са на лечение с PCR CT стойност <34, с добър клиничен резултат и добро придържане към лечението, също са освобдени.
Добре, това ни показва положението с проучването. Резултатите от проучването включват всички пациенти, които са получили лечение с HCQ / AZ поне три дни и са били проследявани поне шест. Голяма част от данните са включени в следната диаграма:
Така че можете да видите, че до 3-ия ден около пет пациенти са напуснали изследването, а към 5-ия ден за 61 пациенти все още са се събирали данни и т.н. Цветът с жълтокафяв цвят са стойностите на PCR от назалните тампони; отрицателните резултати се определят като всичко, което е показвало 35 или повече. Така че едно нещо можете да видите е да започнете с всички 80 пациенти показали стойност от 34 или по-малко, което е очаквано, тъй като това е една от причините те да бъдат приети в изследването.
На 2-ри ден 10 пациенти показват отрицателен тест за назален тампон (70 пациенти все още са положителни). Съгласно таблицата на документа 2, 49 пациенти са започнали терапия в ден 0 и 26 в ден 1. Значи това очевидно означава, че 10 от 49-те са стигнали до напълно отрицателни показатели на пробите през нощта? Изглежда трудно да се повярва, освен ако те вече не са били близо до границата, но тук има голям проблем с отпечатъка: нямаме индивидуални данни за пациенти. Предишното по-малко проучване от групата в Марсилия включваше таблица с такива данни (която имаше някои несъответствия, имайте предвид), но тя не присъства тук и мога само да се надявам, че тя ще се появи в окончателната публикувана версия.
За да видите още повече защо това е необходимо, нека излезем към Ден 2. До този момент те все още тестват всички 80 пациенти (черната лента) и сега, какво, около 64 от тях са все още положителни (кафявата лента)? Така че от 39-те пациенти, започнали в ден 0, и 26-те, които започват на 1-ви ден, само 6 от тях са се подобрили достатъчно на носния тампон, за да бъдат назовани като отрицателни за вирусна РНК. С други думи, 20% от лекуваните пациенти са се очиствали през първите 24 часа, но по-малко от 10% са го правили през второто денонощие.
Линиите с „брой пациенти“ изглеждат доста разумни, но това е преди да погледнете кой е започнал лечението и на кой ден. И не би ли било полезно да наблюдавате напредъка на отделните пациенти всеки ден в този PCR тест? Как се справиха най-силно заразените с вируси в сравнение с по-леките, как се справиха безсимптомните носители в сравнение с останалите? Не можем да разберем, понеже всичко, което имаме, са общите числа.
И наистина ни липсва много важно съвкупно число: контролна група. Как би се сравнила група пациенти, които са извършили тези РНК тестове за заразност при друг стандарт на грижа? Дори със или без азитромицин, ако не смятата да давате хидроксихлорохин? Не знаем!
Без съответстващи контроли и без да можем да разгледаме отделните данни за пациентите, просто не знаем доколко е било добро това лечение или честно казано дали изобщо е добро. Може да виждаме забележим размер на ефекта в това, което все още е малко изпитание, или можем да видим нещо, което не е толкова забележително, или е резултат от лошо контролиран протокол. Не знаем!
Разбирам нуждата от бързина и се радвам, че групата в Марсилия провежда проучвания и ги пуска като предвариелни данни. Но тази работа никъде не ни помага толкова, колкото трябва.
Сега много от пациентите в това проучване всъщност са били изписани, но не всички (65 от 80-те). По време на проучването трима пациенти бяха преместени в ICU – двама се подобриха и се върнаха в основното отделение, а един беше все още в ICU по време на публикуването. Един възрастен пациент (86) е починал преди да отиде в интензивното отделение – тази е единствената възраст, свързана с конкретен резултат в целия документ, съобразен с липсата на индивидуални данни. Как тези цифри за прогресия на заболяването се сравняват с други лечения за подобни пациенти? Кой знае? Това е интересен въпрос, когато разгледате това писмо от д-р Раул за 2016 г. в списанието Clinical Infectionist Disease, като посочва необходимостта от строг негативен контрол при оценка на вирусна етиология. Въпреки това той е поне верен на възгледа си от това интервю, където споменава, че не вярва, че рандомизирани проучвания са полезни при работата с инфекциозни заболявания.
II. Предишна работа
Това ни отвежда към другото публикувано произведение на д-р Раул. За по-широк коментар по този въпрос насочвам читателя към този пост на Леонид Шнайдер от „За по-добра наука“. За да обобщим, има редица документи, публикувани от неговата лаборатория през годините, в които има някои от по-известните грехове на публикацията: дублиране на фотомикрографи, фотошопирани петна. Едно от тях през 2006 г. беше достатъчно възмутително, че на д-р Раул и на няколко негови съавтори беше забранено да публикуват в каквито и да било списания на ASM (American Society for Microbiology) за една година. Той беше достатъчно ядосан за това, че почти никога не е публикувал в журнал на ASM след инцидента.
Аз съм вярващ в максимата, че никога не трябва да приписвате на злоба тове, което може да се обясни с некомпетентност. Когато видите такива неща в публикация, това може да бъде откровено измисляне или чиста дезинформация или глупости (което също не трябва да е така). Раул публикува много документи (стотици) и предполагам, че не бива да се изненадваме, че има някакви боклуци сред тях. Не мисля, че той се покачва до нивото на някой сериен измамник. Но не мисля и, че тези негови изследвания изграждат увереност.
Също така е интересно да разгледаме по-ранните му реакции към тази епидемия. В това видео от YouTube от 21 януари той поема доста отхвърлящ тон (превод от препис тук, в дълга статия (на френски) в Les Crises, която служи като отличен източник на предистория за д-р Раул като цяло):
Въпрос: Проф. Раул, коронавирусната епидемия е новината в Китай. Имаме ли от какво да се страхуваме?
О: Знаеш ли, това е луд свят. Не се чувствам много загрижен от факта, че хората са умрели от коронавирус в Китай. Вярно е, че светът напълно се е побъркал: ако нещо се случи там, където умират 3 китайци и това влиза в световните новини. Все едно, ако в Перу има катастрофа с автобус, ние да казваме, че “пътните инциденти убиват все повече и повече хора”. Всичко това е лудост. Тоест, вече няма яснота. Когато има болест по света, се чудим дали няма да се случи това тук, във Франция. Просто става напълно заблуждаващо. , . Не знам, хората нямат какво да правят, затова отиват в Китай, за да намерят нещо, от което да се страхуват. , . е, просто не е сериозно.
За да сте сигурни, той е променил мнението си по темата, както и много други. Но това би трябвало да го освободи от всякакви задължения, каквито този самоопределил се “пророк” може да иска да възложи на хората. Казвате, това е от края на януари и не би трябвало да държим отговорни хората за онова, което са казали тогава? Е, ето някои от неговите изявления в интервю за италианско списание на 24 февруари:
“Знаеш ли, има повече смъртни случаи от злополуки в скутер в Италия, отколкото от коронавирус. Тази психоза и бягащите медии идват от чувствителността на човешката раса към риска от изчезване. Антропологично винаги има „Причина, поради която всички ще умрем“. , . Оказва се, че епидемиите са част от съвременния свят, така че това непременно предизвиква безпокойство…
Де факто, ако погледнем числата, в понеделник, 24 февруари 2020 г., в света имаше само 500 нови случая на коронавирус – тези цифри не оправдават тази огромна паника. Всяка година има десетки милиони смъртни случаи в света поради вирусни респираторни инфекции; ще има още няколкостотин.
Ако погледнете новите случаи, процентът на ново заразяване е под 1% в момента; тя е много ниска и това предполага, че епидемията е към своя край”.
Не, не е пророк. Но при всички случаи тези откъси изглежда попадат в нещо от личността на човека.
III. Самият д-р Раул
Що се отнася до тази личност, аз също не знам какво да мисля за самия д-р Раул. Публичните му изявления за скорошната му работа не водят до доверие – отново и отново, той каза, че вярва, че има лечение, че няма причина някой лекар да не започне веднага да предписва неговата комбинация и, че това би било равносилно злоупотреба, ако не се постъпи по друг начин.
Но той е човек със силни мнения. За съжаление, той също намери за добре да ги сподели в бързо написана книга „Épidémies: Vrais Dangers et Fausse Alerts (Епидемии: Реални опасности и фалшиви аларми)“, която е в комплект с голяма снимка на д-р Раул на корицата. Трудно е да не открием това неприлично в сегашната ситуация и ако има разпоредба печалбите да бъдат дарени за благотворителност, значи съм го пропуснал. Може да се отнеме от всичко това, че едно голямо его действа и генералният инспектор по социалните въпроси на френското правителство би се съгласил с вас по този въпрос. Доклад за 2015 г. относно управлението и структурата на IHU-Марсилия, институцията на д-р Раул, стигна до заключението, че той е твърде централизиран при вземането на решения и „изцяло доминиран“ от него както в административния, така и в научния смисъл.
Всъщност Раул е бил обект на множество обвинения за тормоз през годините. Публикуваният за по-добра наука публикация, свързан по-горе, има повече подробности и ако четете френски език или искате да използвате Google Translate, можете да видите доста от тях тук. Има много „Кой ти каза, че можеш да говориш“ и „Не ти е платено да мислиш“, сърфиране, оплаквания от крясъци на мачове и произволни уволнения и т.н., които изглежда отговарят на това, което човек получава от личността на мъжа в неговата интервюта. Жалбите от сексуален тормоз също завиха през 2017 г. с участието на поне шест жени. Появиха се твърдения, че друг професор в ИХУ заплашва чуждестранен студент и други хора с възмездие, ако излязат срещу него и направят изявления от рода на „Не знаете ли как да се държите с белите хора?“. Проф. Раул беше обвинен, че се опитва да потуши аферата в отдела си и, че заплашва да уволни хора, които отправят обвинения.
Като цяло, почти съм сигурен, че не се интересувам много от Дидие Раул. И не ме интересува неговият стил на изследване, нито начинът му на изразяване. Света би бил по-прост, ако задниците винаги грешаха за нещата и все още не съм готов да кажа, че д-р Раулт греши в хидроксихлорохина и азитромицина. Но той също не е човекът, който винаги е надежден източник. Не се наслаждавам на това. Но по-малко се надявам на това произведение, отколкото бях, когато за първи път прочетох за него и мога само да се чудя в каква посока ще се насочат тези надежди през идните седмици.
