От Доц. д-р Сотир Марчев, ДМ. Доцент Марчев е Изпълнителен директор на Българския кардиологичен институт; Изпълнителен директор на Специализирана болница за активно лечение по кардиология – Плевен; републикански консултант по кардиология.
Когато бях студент, една от популярните книги в медицинските книжарници беше „Стрес без дистрес“ на Ханс Селие (1). Selye е канадски физиолог от унгарски произход, който въвежда теорията за стреса и постулира, че стресът може да е и полезен (тогава той използва думата „стрес“), и вреден („дистрес“). Дали ще е полезен или вреден зависи от ситуацията, в която се проявява. Селие определя през 1936 година този модел като „общ синдром на адаптацията“.
Да започнем с пример, когато стресът е полезен. Това е ситуацията, в която той е възникнал – когато например пред първобитния човек е изскачала мечка. Тогава човекът е трябвало или да се бори, или да бяга („fight or flight“), според ситуацията.
Виждайки опасност, от мозъка на човека тръгват симпатикови импулси към тялото и от нервните им окончания се отделят адреналин и норадреналин. През хипоталамуса и хипофизата се активират надбъбреците. От надбъбречната медула също се отделят адреналин и норадреналин. Те причиняват спазъм на всички подкожни съдове.
Така кръвта се пренасочва към мускулите, чийто съдове се разширяват. От мускулите зависи дали ще успеем да се преборим или да избягаме, според ситуацията. Ако животното ни нарани при тези максимално свити подкожни съдове, ще кървим по-малко.
Адреналинът и норадереналинът усилват сърдечното съкращение (увеличават фракцията на изтласкване) и повишават сърдечната честота. Така кръвообръщението доставя повече кръв за разширените съдове на мускулите. Симпатикусовото активиране стимулира бъбреците да отделят ренин, който повишава кръвното налягане.
Активирането на надбъбречната кора води до отделяне на кортикостероиди, които спират всеки излишен разход на енергия, който не е свързан с мускулното съкращение. Например спира да се изразходва аденозинтрифосфат (ATP) за синтез на антитела. Защото, когато се борим с хищник, имунитетът не е това, което ще ни спаси в момента.
Ето и примери, при които стресът може да е опасен. Вървя по улицата и виждам мой пациент нервно да крачи напред назад по тротоара. „Какво правиш?“, го питам. „В момента играе любимият ми футболен отбор и сега са на дузпите за елиминиране. И понеже съм след инфаркт, излязох навън да не гледам, за да не ми се случи нещо от напрежението,“ отговаря той.
И наистина всички сме чували за хора, получили инфаркти по време на голямо емоционално напрежение. Преди години по националната телевизия четоха писмо на мексикански писател до Христо Стоичков. В него той разказваше как дядо му е починал през 1994 г. в секундата, в която видял как Стоичков вкарва гол на Мексико и така ги е елиминирал от битката за световното първенство.
Възниква въпросът дали тези хора щяха да са още живи, ако не бяха ходили на този мач? Моят пациент спасява ли се, като избягва моментите с високо напрежение?
Съвременната кардиология знае отговорите на тези въпроси от същата 1994 г. Тогава на 17 януари имаше голямо земетресение в най-богатия град (Лос Анжелис), на най-богатия щат (Калифорния), на най-богатата държава (САЩ). Паднаха постройки и естакади, загинаха хора, фалираха застрахователи, фалираха презастрахователи.
Тогава там имаше добра болнична статистика. Броят на пациентите с остър миокарден инфаркт на 17.01.1994 г. рязко се повиши, спрямо този сезон другите години. Но следващите дни случаите с инфаркт намаляха под обичайното (2). Това показва, че стресът от земетресението е причинил инфаркт при хора, които вероятно са щели да получат скоро инфаркт. Намалението следващите дни се дължи на това, че хората които биха получили инфаркт през следващите дни, вече са го реализирали по-рано, в следствие на стреса от земетресението.
По-точни данни получихме при голямото земетресение (9-а степен по Рихтер) в Япония на 11 март 2011 г. Там също броят на пациентите с остър коронарен синдром рязко се повиши през този ден, но впоследствие стана по-нисък спрямо същите месеци на други години, когато не е имало голямо земетресение (3).
Времето между пика на инфарктите (веднага след земетресението) и най-ниската им стойност по-късно е около три месеца. Хората, развитието на чийто болестен процес би довел да инфаркт през следващите три месеца, вече са го получили от ужаса на земетресението. Може и да се спекулира, че преживялите първата фаза на стреса (аларма, която води до нарушаване на хомеостазата и на клетъчния баланс) са мобилизирали след това възможностите си за приспособяване към стресогена, тъй като са преминали успешно във втората фаза – на съпротива (борба за справяне/преодоляване), съгласно описан от Селие модел (исхемична прекондиция).
С призиви да не се ядосваме не можем да се преборим с вредните ефекти на стреса. Има ли други, по-ефикасни начини срещу това?
През 1988 г. Нобеловата награда за медицина бе дадена на Джеймс Блек (починал през 2010), а британската кралица го обяви за благородник за откритието на първия бета-блокер (propranolol) и на първия H2 блокер (cimetidine).
Бета-адренергичните антагонисти (бета-блокерите – ВВ) блокират пътя на стреса от мозъка до тялото – ние продължаваме да се ядосваме, но това не се отразява на тялото ни. Затова ВВ са забранени и се считат за допинг във всички олимпийски спортове, свързани със стрелба (биатлон, спортна стрелба, модерен петобой).
Активирането на симпатиковата нервна система, в резултат на стреса от състезанието, не се отразява на ръката на стрелящия (тъй като ВВ намаляват периферния тремор), както и не води до ускоряване на сърдечната дейност, в резултат на стреса и на физическото натоварване (пак поради ефекта на ВВ), и поради това той е по-точен.
Еднакви ли са всички представители на класа? Терминът „бета-блокер“ е събирателно понятие както например „съученици“. Съучениците сме група хора, които сме учили по едно и също време на едно и също място, но всичко останало може да ни е различно. Едни са пълни, други слаби; едни са високи, други ниски; едни са бързи, други бавни.
Така и BB имат нещо общо – блокират бета-адренергичните рецептори, но всичко останало може да е различно. Едни от тях са неселективни, тъй като блокират и бета1- и бета2-адренорецепторите (propranolol), докато други имат много по-висок афинитет към бета-1 отколкото към бета-2 рецепторите, поради което се определят като бета-1 селективни (metoprolol, acebutolol, bisoprolol, nebivolol). Независимо от това, селективността е зависима от дозата, като намалява или дори изчезва при използването на високи дози.
Парадоксално, някои BB могат да предизвикват слаб агонистичен отговор (вътрешна симпатикомиметична активност – ISA), като могат да стимулират и да блокират бета-aдренорецепторите.
Някои ВВ притежават периферна вазодилататорна активност, която се дължи на блокада на алфа-1 адренорецепторите (carvedilol) или на механизми, които са независими от този процес (nebivolol).
В допълнение, ВВ могат да бъдат липофилни/мастноразтворими (metoprolol, propranolol, timolol) или хидрофилни/водноразтворими (atenolol).
Това показва, че дори малки химически разлики могат да водят до много различни биологични ефекти. Затова ВВ не са взаимозаменяеми, а всеки трябва да се използва по предназначение.
Избор на бета-блокер при исхемична болест на сърцето (ИБС)
След прекаран миокарден инфаркт, някои ВВ удължават живота, намалявайки случаите на внезапна сърдечна смърт (използват се за вторична профилактика).
В консенсуса за ВВ на Европейското кардиологично дружество (4), относно вторична профилактика с тях след остър миокарден инфаркт, пише: „положителни резултати бяха получени с пропранолол, метопролол, тимолол, ацебуталол и карведилол. Обратно не беше регистрирана полза в клиничните проучвания с алпренолол, атенолол, окспренолол или ксамотерол“.
Бета-блокерите, които са ефикасни за вторична профилактика след миокарден инфаркт, са мастноразтворими – проникват през кръвно-мозъчната бариера и достигат до централната нервна система (ЦНС). Тези, които нямат ефект, са водноразтворими и не влизат в ЦНС. Или както казва българският народ „всички ние си патим от главата“.
Сред препоръчваните в този консенсус ВВ не е упоменат бизопролол. Той е мастноразтворим, влиза в ЦНС и е разрешен за употреба при ИБС, но е с по-малко доказан ефект в тази ситуация. Затова обичайният ни избор след миокарден инфаркт е метопролол или карведилол.
Небиволол не е разрешен за употреба при ИБС нито в Европа, нито в САЩ.
Избор на бета-блокер при сърдечна недостатъчност (СН)
В Европа (5) при СН са разрешени четири ВВ:
– метопролол сукцинат с бавно освобождаване (metoprolol succinate CR/XL)
– бизопролол
– карведилол
– небиволол
В САЩ (6) са разрешени само първите три, защото намаляват смъртността при СН, а небиволол намалява само честотата на хоспитализациите. Поради това, небиволол е разрешен в САЩ за употреба само при хипертонична болест.
Когато бях студент, бета-блокерите бяха противопоказани при СН. Как сега някои от тях станаха показани? Оказа се, че тогава не сме знаели как се дават ВВ при СН. Ако на болните със СН им дадеш изведнъж пълната доза ВВ, те се влошават. Затова се смяташе, че всички ВВ са противопоказани при СН.
Сега знаем вярната рецепта. А тя е „започни с ниска доза и я покачвай бавно“. Ако започнем с минимална доза и през две седмици я повишаваме леко, ще достигнем до дози, от които пациентът би се влошил, ако му ги бяхме дали изведнъж.
Имаме четири разрешени ВВ в Европа и един пациент със СН пред нас. Не можем да му ги дадем и четирите, трябва да изберем един от тях. Принципът е да му дадем този, който е изпитан при хора като нашия конкретен пациент.
Различните ВВ са изпитвани в различни проучвания върху различни групи болни. Ако човек е със СН вследствие на прекаран миокарден инфаркт и има остатъчна ангина, най-доказаният медикамент в тази ситуация е метопролол.
Когато болният след миокарден инфаркт е развил СН и има тежки аритмии в проучването CAPRICORN карведилол удължава живота му (7). Когато пациентът има тежки аритмии, нашата цел не е толкова да няма аритмии, колкото пациентът да е жив. Този ефект постига карведилол в CAPRICORN.
При някои случаи СН е толкова тежка, че те са в IV функционален клас, което означава, че тези пациенти получават оплаквания при минимални усилия – например при опит да си закопчаят или разкопчаят пижамата. Толкова тежко болни пациенти се изключват от участие в клинични проучвания, защото смъртността сред тях е много висока.
Карведилол е изпитван при такива болни с левокамерна фракция на изтласкване под 15% в проучването COPERNICUS (8). И той е доказал, че удължава живота им.
Избор на бета-блокер при артериална хипертония (АХ)
АХ е генерализиран спазъм на средните по размер артериални съдове (артериоли). Поради това е уместно използването на вазодилататорни лекарства за нейното лечение. Тъй като стресът разширява съдовете към мускулатурата, то ВВ, които го блокират, действат вазоконстриктивно. Само два ВВ (карведилол и небиволол) имат свойства, които компенсират този недостатък на целия клас.
Карведилол освен, че е бета-блокер е и алфа-блокер, а алфа-блокерите са вазодилататори. Небиволол освен, че е бета-блокер, стимулира отделянето на азотен окис (NO), а той е най-мощния естествен вазодилататор.
Поради това тези два вазодилататорни ВВ се предпочитат при лечението на АХ. Ако въпросният хипертоник има и ИБС, остава в съображение само карведилол, тъй като небиволол не се използва за лечение на ИБС.
Избор на бета-блокер при съпътстващ захарен диабет (ЗД)
Основният консуматор на кръвна глюкоза в тялото е мускулатурата и затова ВВ, като намалят кръвотока за мускулите, могат да водят до повишаване на кръвната глюкоза.
Единствено карведилол и небиволол, имайки вазодилататорни свойства, не намаляват значимо кръвотока към мускулите и поради това причиняват най-малко нежелани промени в глюкозната хомеостаза. Ако въпросният пациент със ЗД има и ИБС, остава в съображение само карведилол, тъй като небиволол не се използва за лечение на ИБС.
Избор на бета-блокер при съпътстваща хронична артериална недостатъчност на крайниците (ХАНК)
Естествено, при ХАНК можем да използваме само вазодилататорните ВВ карведилол и небиволол. Тъй като пациентите с ХАНК най-често имат и ИБС, остава само карведилол.
Избор на бета-блокер при съпътстваща хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)
Всички ВВ могат да причинят бронхоспазъм чрез блокиране на бета-2 рецепторите в бронхите. Търсеният от нас ефект върху сърцето и бъбреците се медиира чрез блокиране на бета-1 рецепторите.
Затова, колкото един ВВ по-селективно блокира бета-1 рецепторите и по-малко блокира бета-2 рецепторите, толкова по-малко ще причинява бронхоспазъм като страничен ефект.
Най-селективният бета-блокер е небиволол, а вторият в класацията е бизопролол. Затова при съпътстваща ХОББ предпочитаме тези два медикамента. Ако пациентът има и ИБС остава в съображение само бизопролол.
Избор на бета-блокер при много висока сърдечна честота
От всички BB най-висока антиадренергична активност има бизопролол. Чрез него успяваме да забавим сърдечната честота (СЧ) повече, отколкото с другите ВВ. Обратно, най-слаба антиадренергична активност има небиволол – той най-малко забавя СЧ.
Избор на бета-блокер при тиреотоксикоза
Хормоните на щитовидната жлеза навлизат в клетките и стимулират синтеза на всички видове адренорецептори, които впоследствие се появяват върху мембраната на клетките.
Затова пациентите с хипертиреоидизъм имат ускорена СЧ и повишено артериално налягане. Тъй като на повърхността на клетките при хипертиреоидизъм има повишена концентрация на всички видове адренорецептори, използваме максимално неселективен бета-блокер като пропранолол, който ще блокира повечето адренорецептори.
При варици на хранопровода се получава кървене от венозната част на коремните съдове (портална хипертония). Кръвта във вените идва от артериите, а повечето ВВ са вазоконстриктивни и свиват артериите. Затова е уместно използването на всеки един вазоконстриктивен бета-блокер, като най-често се прилага отново пропранолол.
Да преминем към случаите, когато стресът е полезен и ние не трябва да го блокираме с ВВ. През настоящата 2015 г. излезе общ доклад (9) на Световната здравна организация и Световната метеорологична организация, посветен на климатичните промени. В този доклад се посочва, че пациентите, които употребяват бета-блокери, по-трудно понасят горещините.
Бета-блокерите блокират рефлекторната тахикардия, причинена от хиповолемията, затрудняват изпотяването и др.
За клиничната практика имат голямо значение съвременните американски (10) и европейски (11) препоръки за периоперативната терапия при несърдечна хирургия.
Често „Бърза помощ“ транспортира хора от улицата, при които се налага спешна операция – например поради перфорирала язва или костна фрактура. Ако тези пациенти досега са приемали ВВ и са адаптирани към тях, ние не ги отменяме за операцията (клас, ниво IB).
Ако обаче болният досега не е приемал ВВ, е желателно да не се включва такъв предоперативно при предстояща нискорискова хирургична интервенция (IIIB)*.
ВВ блокират компенсаторните механизми, необходими на организма ни за оцеляване при травма и кръвозагуба. Образно казано, независимо от причината за тази травма и кръвозагуба (хирургична, травматична и т.н.), ние еднакво се нуждаем от защитния механизъм на стреса, за да оцелеем.
* Само при някои ситуации може да се има предвид предоперативно назначаване на ВВ като пациенти с установена ИБС или миокардна исхемия (IIbB), или при случаи, на които предстои високорискова оперативна интервенция и които имат два или повече клинични рискови фактори или статус 3 според ASA (American Society of Anesthesiologists) (IIbB) (11). Препоръка клас IIb означава „ полезността/ефикасността на лечението или процедурата е по-малко подкрепена от данни или общо съгласие“ т.е. „по-добре не давайте бета-блокер“ .
Не се препоръчва предоперативно включване на ВВ във висока доза без титриране на дозата (IIIB).
Използвани източници:
1. Селие Х. Стрес без дистрес. Наука и изкуство, 1982
2. Leor J., Kloner R. The Northridge earthquake as a trigger for acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1996;77:1230-1232
3. Aoki T., Fukumoto Y., Yasuda S. et al. The great East Japan earthquake disaster and cardiovascular diseases. Eur Heart J 2012;33 (22):2796-2803
5. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2012, 33:1787-1847
6. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association. Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013; 128: e240-e327
7. McMurray J., Kober L., Robertson M. et al, Antiarrhythmic effect of carvedilol after acute myocardial infarction (Results of the Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction – CAPRICORN trial). J Am Coll Cardiol. 2005;45:525-530
8. Packer M., Fowler M., Roecker E. et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002; 106 (17): 2194-2199
9. McGregor G., Bessemoulin P., Ebi K. and Menne B. (WMO, WHO). Heatwaves and health: guidance on warning-system development. WMO-No.1142
10. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 130: e278-e333
11. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery:cardiovascular assessment and management. The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascularassessment and management of the European Society of Cardiology(ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J 2014; 35:2383-2431 //eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/35/35/2383.full.pdf
